Neo Cortex passou três anos congelado no mar de N. Sanity Beach... Mas, sem explicação ele consegue se libertar e ataca a ilha novamente. Para isso ele usa sua nova arma: um raio paralisador. A vítima de Cortex é Coco Bandicoot que passeava tranquilamente pela mata.

        Em seguida, Cortex chama a atenção de Crash se disfarçando de Coco Bandicoot... Ele o leva até uma armadilha... Cortex convoca todos os seus amigos: Pinstripe, Ripper Roo, Tiny Tiger, Dingodile, N. Tropy e N. Gin, além dos controlados Polar e Crunch.

        Após muita briga, Neo Cortex e Crash se deparam com dois alienígenas que se denominam Evil Twins (Gêmeos Malvados). Eles ameaçaram destruir as ilhas N. Sanity, para isso eles escravizariam Crash e seus amigos e roubariam o cérebro de Neo Cortex... É após esse trágico encontro que Cortex decide esquecer seu ódio pelo Crash por um momento e se unem para derrotar esses alienígenas.

        No meio do caminho, Neo Cortex apresenta à Crash sua sobrinha Nina Cortex que, na verdade, é uma andróide... Desta vez, Cortex também se aventura ao desafiar outros inimigos.

        Crash e Cortex devem encontrar 6 cristais para ativar uma máquina que Cortex construiu para viajar pelo tempo. Mas, não existem apenas 6 cristais. Eles devem encontrar muitas jóias e cristais para derrotar os Evil Twins e evitar que as ilhas sejam destruídas.